Foto: Roche

Kvantemekanisk genvej til ny medicin

fredag 05 dec 14
|
af Morten Andersen

Kontakt

Henrik Bohr
Gæst
DTU Kemi

Kontakt

Irene Shim
Lektor
DTU Kemi
45 25 54 32

Tværfagligt samarbejde

Ud over Henrik Bohr, DTU Fysik, og Irene Shim, DTU Kemi, har studerende Andrea Bordoni (nu high performance computer-specialist ved DTU Compute) samt ingeniør Jens Keld Mønsted, DTU Fysik, bidraget fra DTU’s side.
Utraditionelt samarbejde mellem virksomhed og DTU fører til udviklingen af nye værktøjer, der gør det muligt at forudsige virkningen af lægemidler – allerede inden stofferne bliver produceret.

Drømmen om at kunne forudsige, om medicin virker, og om den har bivirkninger, allerede inden man begynder at producere stoffet, har fået ny næring. Det er perspektivet i ny dansk forskning udført i samarbejde mellem forskere på DTU og virksomheden Roche Innovation Center Copenhagen (RICC – tidligere Santaris) i Hørsholm.

Virksomheden har gennem tiden udviklet en række lægemiddelkandidater, der er nået langt i klinisk udvikling. Produkterne retter sig mod cancer, stofskiftesygdomme og smitsomme sygdomme. Det lyder umiddelbart utroligt, at en virksomhed med blot 65 medarbejdere kan beskæftige sig med så forskellige sygdomme, men det skyldes, at kernen i arbejdet er et nyt koncept inden for medicinsk behandling.

I princippet kan virksomhedens teknologi bruges til at behandle mange forskellige sygdomme, hvor årsagen er sygdomsfremkaldende ændringer i patientens arveanlæg. Der er al mulig grund til at tro, at teknologien vil afføde flere produkter. Nu har virksomheden indledt et samarbejde med forskere på DTU Fysik og DTU Kemi. Formålet er at skyde genvej i det fremtidige udviklingsarbejde.
”I dag fremstiller man et meget stort antal næsten ens molekyler og må senere kassere langt de fleste af dem, efterhånden som man får dem testet i laboratoriet. Vi håber, at forskningsprojektet vil føre til, at vi kan udelukke et stort antal af stofferne på forhånd, fordi vi bedre kan forudsige deres virkning og dermed fokusere på dem med størst potentiale,” siger Troels Koch, der er vice president for forskning i RICC.

Lille kemisk ændring, stor effekt

På den måde kan man også mindske behovet for at bruge forsøgsdyr. Det er en etisk målsætning, men i høj grad også en økonomisk fordel.

"Det her kan betyde en nytænkning i branchen. Da jeg præsenterede resultaterne første gang på en videnskabelig konference, blev der helt stille i salen."
Troels Koch, vice president, Roche Innovation Centre Copenhagen

”I det hele taget kan vi starte udviklingsarbejdet på et væsentligt højere niveau. Vi vil muligvis stadig fremstille mange forskellige molekyler som i dag, men chancen for, at vi har den helt rigtige kandidat blandt dem, vil være langt større,” uddyber Troels Koch.

Troels Koch fik selv idéen til projektet sammen med dr.techn. Henrik Bohr, DTU Fysik. I årene 2001-2010 stod Henrik Bohr i spidsen for et grundforskningscenter – Center for Kvanteprotein – finansieret af Danmarks Grundforskningsfond. Det nye projekt bygger på resultater fra centeret, og det udføres i et tværfagligt samarbejde mellem Bohrs forskningsgruppe og lektor Irene Shims forskningsgruppe på DTU Kemi. Gennem de senere år er stadig mere forskning sket i grænsefladen mellem fysik og kemi. Blandt andet er kemikerne flittige brugere af værktøjer fra fysikkens verden, f.eks. undersøgelser af atomstrukturen i et molekyle ved hjælp af røntgen- eller neutronstråling. Projektet i samarbejde med RICC er et stort skridt i retning af at bringe dette akademiske nybrud i industriel anvendelse.

”I lægemiddelindustrien tænker vi som kemikere. Man har for eksempel en 13-mer (et organisk molekyle med 13 led, red.) og overvejer at producere en 14-mer. Så går man ud fra modellen af sin 13-mer, hvor man bare sætter et ekstra led på. Men forskningsprojektet viser os, at sådan er naturen ikke. Når man sætter et ekstra led på, sker der ikke blot en lokal ændring. Meget ofte ændrer man strukturen af hele molekylet. Konsekvensen kan være, at stoffet går fra at være aktivt til at være fuldstændig inaktivt,” forklarer Troels Koch.

Illustration: Henrik Bohr

Traditionelt vises atomerne i et molekyle som kugler i forskellige farver forbundet af tynde stænger, der illustrerer kemiske bindinger. I projektet suppleres de traditionelle modeller med fremstillinger af molekyle-overfladens elektrostatiske potentiale – de grå masser til venstre på figurerne. Overfladens elektrostatiske potentiale har afgørende betydning for, hvordan molekylet vekselvirker i et biologisk system. Tilfældigvis har mange af figurerne en lighed med elefantunger, så det er blevet deres kælenavn. Figurerne viser to nært beslægtede DNA/LNA-molekyler, elefantunger, hvor den ene har snabel, mens den anden mangler snablen og derfor har helt anderledes egenskaber. Illustration: Henrik Bohr.

Små ændringer – store konsekvenser

Den første videnskabelige præsentation af resultaterne er sket i tidsskriftet Nucleic Acid Therapeutics med Troels Koch, Irene Shim, Henrik Bohr samt Morten Lindow (group leader, bioinformatics, RICC) og Henrik Ørum (general manager, RICC) som medforfattere. Artiklen indeholder seks figurer, der viser, hvordan ændringer, der virker ganske små fra et kemisk perspektiv, medfører omfattende ændringer i strukturen af de molekyler, som virksomheden beskæftiger sig med. Figurerne kombinerer traditionelle kemiske modeller – hvor atomerne er vist som kugler forbundet af tynde stænger, som illustrerer kemiske bindinger – med fremstillinger af molekyle-overfladens elektrostatiske potentiale. Overfladens elektrostatiske potentiale kan betragtes som summen af de enkelte elektroners positioner og potentiale. Det har afgørende betydning for molekylets kemiske egenskaber og for, hvordan molekylerne vekselvirker med – og i – et biologisk system.

”Figurerne har tilfældigvis en vis lighed med elefantunger, så det kaldte jeg dem, da vi præsenterede resultaterne første gang. Det blev der selvfølgelig grinet lidt af, men folk kunne jo godt se, at det her er interessant. Vores modeller kan faktisk forklare nogle af de markante forskelle, som man har observeret på virkningen af stoffer, som kemisk set er meget nært beslægtede,” siger Henrik Bohr.

I lægemiddelforskningen er der flere eksempler på, at stoffer med kemisk identisk formel har forskellig virkning, for eksempel når der er tale om spejlvendte isomerer.

”Det virkelige gennembrud vil være, at vi ikke kun kan forklare kendte fænomener, men også forudsige, hvordan virkning og risiko for bivirkninger vil være for stoffer, som endnu ikke er produceret,” tilføjer Henrik Bohr.

Behov for radikal nytænkning

Hos RICC har man tiltro til, at den nye metode kan anvendes til at forudsige virkningerne af stoffer, der ikke er produceret endnu. Virksomheden har indgået en aftale med DTU om at finansiere forskningsprojektet.

”Selvom vi var nået langt med vores udviklingsarbejde, følte jeg, at vi stod i stampe med den grundlæggende forståelse af det molekyle, som er udgangspunktet for virksomheden. Der var brug for at se radikalt anderledes på tingene. Jeg er overbevist om, at den nye tilgang, som inddrager kvantemekaniske beregninger i kemien, giver et meget mere nøjagtigt billede af den måde, som molekylerne fungerer på,” siger Troels Koch.

Den største ulempe ved metoden er, at den er beregningsmæssigt tung. Bag ved figurerne med ’elefantungerne’ ligger dels ugevis af computertid på DTU’s supercomputere, dels et møjsommeligt arbejde med at fastslå de præcise positioner af atomerne i store molekyler med 2-300 atomer ved hjælp af elektronspektroskopi. Et arbejde, som lektor Irene Shim har stået i spidsen for. Ud over atomerne skal man også have styr på elektronerne, for det er summen af deres potentiale, der skaber det lokale elektrostatiske potentiale, som figurerne viser.

Der blev stille i salen

Hos RICC understreger Troels Koch, at perspektiverne kan have betydning for alle medicinalvirksomheder i området:

”Det her kan betyde en nytænkning i branchen. Da jeg præsenterede resultaterne første gang på en videnskabelig konference, blev der helt stille i salen. Det kunne selvfølgelig være et tegn på, at vi er helt galt på den. Men jeg tror nu tværtimod, at det betyder, at vi har fat i noget, der er så nyt, at folk har brug for tid til at lade det synke ind. Sådan har det været med mange banebrydende arbejder gennem videnskabens historie.”